下载文档第一篇：有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则
附件 有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则 有源医疗器械可实现对疾病的诊断、预防、监护和治疗等功能，为了在临床使用中维持上述功能，医疗器械注册申请人/注册人需确定产品的使用期限。在该期限内，除了应保证产品安全使用，也应保证产品有效使用。同样，在该期限内，即意味着产品采用的所有风险控制措施仍然有效，已知剩余风险依然在可接受范围内。本指导原则旨在指导研究人员分析产品使用期限，指导医疗器械注册申请人/注册人提交有源医疗器械使用期限的注册申报资料，同时指导审评人员对相关文件进行审查。
本指导原则是对有源医疗器械使用期限的一般性要求，注册申请人应根据申报产品的特性提交注册申报资料，判断指导原则中的具体内容是否适用，不适用内容应详述理由。注册申请人也可采用其他满足法规要求的替代方法，但应提供详尽的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下，并参考了国外法规、指南和技术报告制定的。随着法规和标准的不断完善，以及认知水平和技术能力的不断提高，相关内容也将适时进行修订。
一、适用范围 按照我国相关医疗器械法规关于产品使用期限及有效期的要求，医疗器械注册申请人应在注册资料中明确产品的使用期限并提供相关的验证资料。本指导原则适用于有源医疗器械，既包括有源非植入类器械（医疗器械软件除外），也包括有源植入类医疗器械。
二、基本定义 （一）有源医疗器械使用期限是指由医疗器械注册申请人/注册人通过风险管理保证产品安全有效使用的期限，在该期限内产品能够维持其适用范围。
失效日期是使用期限的终止，该时间节点之后，医疗器械的安全有效性将不能被保证。有源医疗器械使用期限自器械形成终产品之日起至失效日期止，既要考虑器械投入使用之前的时间段，也要考虑器械投入使用之后的时间段。
（二）有源医疗器械预期使用期限是指由医疗器械注册申请人在上市前通过风险管理保证产品安全有效使用的预期期限，在该期限内产品能够维持其适用范围。
三、适用原则 有源医疗器械的某一安全相关特性或所声称的性能可能随时间推移而退化，则该器械需提供“使用期限”。在分析产品可能退化的特性时，医疗器械注册申请人/注册人应考虑风险分析的结果及风险缓解措施。通过采取措施，保证在使用期限内产品的安全有效性能不会降低到不可接受的程度。医疗器械注册人应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限。当产品上市后在使用期限内未发生不可接受的风险，可维持上市前确定的预期使用期限；
或经重新评估，也可以按法规要求延长上市前确定的预期使用期限；
当产品上市后在使用期限内其安全有效性能降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（医疗器械注册人和/或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。
如果器械旨在治疗危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），则产品必须给出使用期限，且应保证在使用期限内失效率接近零。
四、评价方式 医疗器械注册申请人/注册人确定产品使用期限的方式一般有两种，一种为医疗器械注册申请人/注册人根据评价或经验预先设定使用期限，通过一种或多种方法进行验证证明预先设定值的合理性；
一种为医疗器械注册申请人/注册人不预先设定期限值，通过一种或多种方法最终确定产品的使用期限。
五、评价路径 评价路径1为直接对产品进行验证。可以对该产品进行使用状态列举，完整分析出临床使用的情况，直接进行产品的实时老化试验或者加速老化试验等。试验时需参考临床使用频率和强度、使用环境的要求。
评价路径2为通过将产品（系统）分解为不同子系统/部件的方式进行评价。首先应详细分析分解关系，在此基础上通过不同的分解方式（如将产品分为关键部件及非关键部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更换部件及不可更换部件和/或运动部件及非运动部件和/或电子部件及机械部件等）确定产品的使用期限（详见图1）。
六、影响因素 使用期限不仅与产品相关，也与产品的使用环境、使用产品上市前的预期使用期限的分析及上市后产品的监测、使用等过程中的其他因素相关（详见图2）。为了确定有源医疗器械的使用期限，应综合考虑不同的影响因素。由于存在影响产品使用期限的因素有许多，医疗器械注册申请人/注册人可能无法控制所有因素，但如果考虑得当，可以使这些因素对产品性能的影响最小化。另一方面，没有一套详尽的标准适用于所有医疗器械，医疗器械注册人应根据其生产器械的特点，分析影响该器械的因素。
有源医疗器械使用期限的确定可考虑以下方面：如高完善性元器件等关键部件、使用频率和强度、运输储存及使用环境、清洗/消毒/灭菌、部件维护维修情况及商业因素等。注册申请人可通过对上述因素的分析确定产品的预期使用期限。医疗器械注册人应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限。另外，在产品使用过程中，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。
评价方法 产品（系统）列举在临床应用场景中影响设备使用期限的使用状态 实时老化试验 加速老化试验 … 分析分解关系 不可更换部件 可更换部件 运动部件 非运动部件 电子部件 机械部件 … … 分析方法 加速/实时老化试验；
经验数据；
可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算；
… 特征部件 非特征部件 评价路径1 评价路径2 图1 产品使用期限评价路径 以下列出可能对产品使用期限产生影响的几个因素：
（一）关键部件 有源医疗器械一般由多个部件组成，其中发挥重要作用，与产品预期用途息息相关的部件可作为关键部件。关键部件的使用期限一般影响整机的使用期限。在评估关键部件时，可能需要考虑以下方面内容：关键部件的安全有效性能（例如电介质强度、电阻、机械强度或电池电量等理化特性）是否会随时间退化？关键部件之间是否存在相互作用，导致实施预期功能的能力发生退化？不同生产制造过程或生产制造过程的改变是否对关键部件长期使用性能产生影响？ 风险分析 产品监测 其他变量 使用状态 高完善性元器件等关键部件 使用频率和强度 运输、储存及使用环境 清洗消毒 部件维护维修情况 商业因素 … 预期使用期限 使用期限 上市前 上市后 确定预期使用期限 维持/延长 评估风险并采取措施 未导致不可避免风险 导致不可避免风险 包装和灭菌 图2 产品使用期限影响因素 图2 产品使用期限影响因素（二）使用频率和强度 在同样的使用环境等条件下，临床使用频繁或者使用强度较高的产品，其使用期限通常要短于使用次数较少且强度较低的产品。
产品或部件的临床参考使用频率既可以包括使用次数，连续工作时长，也可以包括一系列的临床应用场景，或是各种因素的组合。医疗器械注册申请人/注册人应按照临床使用情况评估产品的使用频率。
产品或部件使用期限的使用强度可包含产品临床正常使用情况或极限使用情况，例如正常/最大功率运行，正常/最大电压，正常/最大电流等情况，也可通过极限压力测试对产品的使用强度进行验证。
对有源植入式医疗器械，如果该医疗器械配有植入式电源，则随机文件应提供有关信息以便估计当医疗器械被调整到医疗器械注册申请人/注册人规定的标称设定值和调整到实际临床应用最高消耗电流组合参数时电源的使用期限。
（三）运输、储存及使用环境 某些受环境影响大，容易老化的产品/部件，即使处于储存阶段放置不用也会减少其使用期限。另外，某些受运输过程影响大的产品/部件，使用期限也可能会受影响。因此，评估产品和部件的使用期限时应考虑随机文件中所述的极限运输及储存和使用环境条件，如温度、湿度、空气压力、可见光照、其他辐射、振动、冲击、堆码等环境及机械条件对其带来的腐蚀、老化、机械磨损或材料降解等影响。应保证产品的使用期限可满足运输、储存及使用的要求。若通过风险分析后运输、储存及使用环境条件并不会对产品产生不利影响，则上述条件可不作为使用期限判定的重点内容。
（四）清洗消毒 产品的使用过程中可能会涉及清洗和消毒。该过程中的升温或干燥程序以及化学物质残留产生累积效应可能会对产品性能产生退化影响，医疗器械注册申请人/注册人应评估其对产品使用期限的影响。
（五）包装和灭菌 不同的灭菌方式（蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、射线灭菌等）和包装方式对产品的使用期限会产生不同的影响。除了评估其对产品的影响，还需要考虑各自的灭菌有效期特性。如在医疗器械注册申请人/注册人灭菌环节/终端用户灭菌环节应考虑灭菌工艺（方法和参数）等对产品使用期限的影响。
（六）部件维护维修情况 在考虑产品使用期限时，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。应考虑产品的维修、维护及部件的更换等因素对产品使用期限的影响。
（七）商业因素 商业因素包括销售策略、售后服务等，有些有源医疗器械的使用期限会根据该因素而确定。
七、评价方法 对产品的使用期限进行评价时，首先应制定评价方案，在方案中制定产品的采样计划，包括收集产品/部件的目的、选取产品/部件的数量及理由、选择标准和要采样的批次；
结合如第六部分所述的影响因素，明确使用期限评价时所采用的具体评估分析方法，其次应按照评价方案进行测试或通过其他过程得出结果，最终形成分析报告。
产品使用期限的具体评估分析方法包括：
（一）对产品/关键部件使用加速老化试验（详见附1）进行前瞻性研究，和/或用实时老化相关性进行验证；
（二）使用本产品或同类产品的经验进行汇总研究，其可能涉及样本的测试、安装使用情况、维修率或维修记录、投诉历史或公开文献的研究等；
（三）对产品/关键部件的可靠性评估分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算方法。
以上方法均可以单独或组合采用。也可以采用其他合理、科学的方法。
（一）不同部件的测试验证 关键电子部件的使用期限分析可以依据可靠性预计或可靠性仿真等分析方法来评估。机械部件的使用期限分析可以采用寿命加速试验或者直接进行临床场景累计试验。例如：预期机械臂在10年内伸缩10万次，那么可以通过10万次机械试验之后观察机械臂的状态得出结论。进行加速试验的部件，需制定加速试验的理论模型，给出加速因子的计算方法。
（二）类比的原则 同类产品或者同类部件应是硬件结构基本一致，材料基本一致，电气性能指标（电压，功率，电流）接近，主要的工艺流程类似，工作环境和临床参考使用强度接近的产品或部件。
1.如果通过对同类产品的类比分析来评价产品的使用期限需给出详细的对比信息。
基本信息应包括：名称，型号，规格或配置，注册人。
技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应符合实际情况，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部分性能指标，主要的工艺名称等。
基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用频率和强度等。
2.如果通过部件的类比分析来评价部件的使用期限时除了需要提供上述1中的信息外，还应给出部件的如下信息：
基本信息应包括：名称，型号，规格或配置，生产企业。
技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应符合实际情况，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部件性能指标，接口规范。
基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用频率和强度等。
（三）经验数据 可通过国内外上市同类产品的使用经验数据分析推断出申报产品的使用期限。使用已有的经验数据进行使用期限估计时应考虑数据的如下特性：
1.真实性：市场数据应真实可靠；
2.充足性：达到声明的使用期限的市场数据应足够多、覆盖足够长的时间，以便统计分析；
3.无偏性：不能有偏向性或者选择性的提供市场数据；
4.溯源性：数据应可溯源，且数据的追踪链应是可靠的。
应提供具有上述特性数据的分布信息，给出置信区间。
八、使用期限的说明 按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局2014年第43号），医疗器械注册申请人/注册人应在研究资料、说明书及标签等注册文件中明确有源医疗器械的使用期限，同时应在产品的风险分析资料中考虑。若产品发生与使用期限相关的变更时，应重新考虑各因素对使用期限的影响。当医疗器械标签由于大小受限而无法标明使用期限全部内容的，可在标签中明确“其他内容详见说明书”。
使用期限可以用时间段来表示，可以用使用次数来表示，也可以通过临床使用情况将次数换算为时间段。使用期限应与产品的使用环境条件、使用频率等影响因素同时给出。
在考虑产品使用期限时，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。同时产品可用度和维修时间率应符合合理的要求。可用度不应太小，维修时间率不应太大。产品的维修、维护信息和可更换部件的更换方法应在随机文件中予以说明。
医疗器械注册申请人/注册人应提供产品使用期限的分析报告（分析报告及举例详见附2）。若有关键部件，一般情况下应提供关键部件的使用期限，综合评价产品的使用期限。针对具体产品的使用期限，除了考虑本指导原则的要求，应同时参考具体产品的指导原则提供相应资料。如申报X射线计算机体层摄影设备，应同时参考《X射线计算机体层摄影设备注册技术审查指导原则》。
九、参考文献 [1]FDA，Shelf life of medical devices，April，1991 [2]IEC 60601-1 Amd.1 Ed.3 Medical electrical equipment Part 1: General requirements for basic safety and essential performance [3]GB 16174.1-2015《手术植入物 有源植入式医疗器械 第1部分：安全、标记和制造商所提供信息的通用要求》 [4]GB/T 34986-2017《产品加速试验方法》 [5]GJB/Z 299C-2006《电子设备可靠性预计手册》 十、起草单位 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。
附1 方法介绍 以下方法作为参考：
一、加速寿命试验。在进行合理工程、统计假设及不改变产品故障模式和故障机理的基础上，利用与物理失效规律相关的统计模型对在超出正常应力水平的加速环境下获得的可靠性信息进行转换，得到试件在额定应力水平下可靠性特征的可复现的数值估计的一种试验方法。每个加速模型都有其适用范围，在选择相应的加速模型时应考虑其适用于试验应力的类型和试验对象。
进行加速寿命试验必须确定一系列的参数，包括（但不限于）：试验持续时间、样本数量、试验目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、实际使用环境、试验环境、加速因子计算、威布尔分布等。
加速因子是加速寿命试验的一个重要参数。它是正常应力下寿命特征值与加速应力下产品寿命特征值比值，也可称为加速系数，是一个无量纲数。加速因子反映加速寿命试验中某加速应力水平的加速效果，即是加速应力的函数。
有源医疗器械的加速模型有多种，可参考GB/T 34986-2017《产品加速试验方法》。
二、对有源植入物而言，大多数产品的设计使用寿命都为几年。因此，在上市前以获取准确的故障时间或使用寿命信息为目的的试验常常是不可行的。公认的办法是改变试验环境（加速试验），以缩短获得信息所需的时间。只要符合下列条件，从这种试验结果中可以得到在更良好环境下的医疗器械的寿命特性：
a）在加速环境下观察到的故障与在使用状态下的观察到的故障其形式相同；
而且b）对从加速环境下的表现推断出使用状态下的表现能够有一定程度的保证。
附2 分析报告格式及举例 有源医疗器械使用期限分析评价报告格式 产品名称：
型号规格：
完成单位及人员签名：
完成时间：
一、目的 应说明本报告遵照的法规、标准依据，涉及的范围（包括产品及型号）和验证的内容。
二、评价方式 验证医疗器械注册申请人/注册人预先设定的使用期限/生产企业使用何种方式确定产品的使用期限。
三、评价路径 四、影响因素分析 五、评价方法概述 产品（系统）/子系统/部件名称 影响因素 型号 属性 分解关系类型（如适用）使用期限/ 故障率 评价方法 评价完成单位 使用期限内是否导致不可接受风险 下级子系统/部件名称 自主研发/外购件/...关键部件/非关键部件；
特征部件/非特征部件；
可更换部件/不可更换部件；
运动部件/非运动部件；
电子部件/机械部件/...加速/实时老化试验；
经验数据；
可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算；
… 具体评价过程详见附件 是/否（采取措施详见风险分析报告）六、结论 综合上述分析，通过何种评价方式得出产品的使用期限。在何种随机文件中体现。
附件：相关验证资料。
有源医疗器械使用期限分析评价报告举例 有源医疗器械使用期限分析评价报告 产品名称：X射线计算机体层摄影设备 型号规格：A 完成单位及人员签名：
完成时间：
一、目的 本报告依据XX法规、标准依据制定完成，旨在验证型号为A的X射线计算机体层摄影设备的使用期限。
二、评价方式 预先设定型号为A的X射线计算机体层摄影设备的使用期限为X年，通过试验和分析验证上述内容。
三、评价路径 将产品拆分为可更换部件和不可更换部件，通过评价最终确定产品的使用期限。
四、影响因素分析 使用频率：每天检查患者数为120例，则每年检查患者数为30000例（120例*250工作日=30000例）。
使用环境：扫描室：环境温度范围、相对湿度范围、大气压力范围；
操作室：环境温度范围、相对湿度范围、大气压力范围......五、评价方法概述 参照下表所示方式，结合正文第七部分内容，总述在分析本产品使用期限过程中所用的评价方法。
产品（系统）/子系统/部件名称 影响 因素 型号 属性 分解关系类型 使用期限/ 故障率 评价方法 评价完成单位 使用期限内是否导致不可接受风险 子系统1：扫描架 准直系统 使用频率和强度 X 自主研发 可更换部件 X年 加速老化试验报告，见附件1 生产 企业 否（采取措施详见风险分析报告）滑环 使用频率和强度 Y 外购件 不可更换部件 X年 疲劳测试报告，见附件2 供应商 否（采取措施详见风险分析报告）探测器 使用频率和强度 Z 自主研发 可更换部件 X年/辐射热损伤 仿真计算报告，见附件3 生产企业 否（采取措施详见风险分析报告）高压发生器 维护维修情况 A 外购件 可更换部件 何条件下的故障率X% 可靠性分析报告，见附件4 供应商 否（采取措施详见风险分析报告）球管 曝光条件 B 外购件 可更换部件 何条件下的曝光次数 类比分析报告，见附件5 供应商 否（采取措施详见风险分析报告）...六、结论 综上分析，在考虑了何种影响因素、采用了何种评价方法的情况下，经风险分析，本产品在何种条件下的使用期限可达X年。在何种随机文件中体现。
附件（一）加速老化试验测试报告（二）疲劳测试报告（三）仿真计算报告（四）可靠性分析报告（五）经验数据类比分析报告（六）风险分析报告
第二篇：医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则（2019年）
附件2
医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查
指导原则
本指导原则旨在为审评机构在医疗器械上市前申报和审评过程中需要进行受益-风险评估时应考虑的主要因素。通过受益-风险评估表，列出统一的申请/审评考虑因素，有利于提高上市前评审过程的可预测性、一致性和透明度。
本指导原则是供审评机构使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规及当前认知水平下制定的，随着法规的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、范围
本指导原则阐释了审评机构在医疗器械技术审评过程中需要进行受益-风险评估时应考虑的主要因素。在受益风险权衡不易时，起工具作用，必要时启用。本指导原则中讨论的概念适用于从设计到销售的医疗器械全生命周期过程。因此，在设计、临床前测试、临床评价、设计变更等阶段，注册申请人可以考虑本指导原则中规定的受益-风险因素。
二、受益-风险评估中考虑的因素
（一）器械受益的评估
可能的受益：通过单独或总体考虑以下因素进行评估：在器械的预期用途范围内，包括目标人群范围内，考虑可能受益的以下各因素。这些评估因素的内容是提示性的，通过这些因素或方法从数据中得出推论，而非提供器械相关数据要求。
1.受益的类型
包括但不限于器械对临床应用、患者健康及目标人群中患者满意度的影响（如改善患者自理能力、提高生活质量、功能恢复、提高生存率、预防功能丧失以及改善症状等）。这些指示临床受益的终点通常可以直接测量，但在某些情况下可能需要使用经过验证的替代终点证明。对于诊断器械，可能需要按照器械的公众健康受益评估，因为此类器械能够识别特定的疾病并由此预防疾病的传播，预测将来疾病的发生，提供疾病的早期诊断，或者识别该给定疗法更可能受益的患者。
2.受益的大小
根据特定评价终点或评估是否达到了预定的健康阈值等评估受益，通常使用临床评分量表。通过评分量表测定的改变、终点改善或恶化、参与者健康情况改变等，我们可以评估患者受益的大小。同时考虑不同人群受益大小的变化。
3.受益的概率
根据提供的数据，有可能预测哪些患者将会受益。数据可能表明，在目标人群中只有小部分患者受益，或者在整个目标人群患者中某种受益经常发生。另外也有可能的是，不同的患者亚组获得的受益不同，或同种受益的程度不同。如果可以识别亚组，则指定器械适用于该亚组患者。此外，在权衡受益和风险时应同时考虑受益和风险的大小和概率。与大部分参与者获得小的受益相比，小部分参与者获得大的受益可能导致不同的判定结果。举例来说，对于某种大的受益，即使仅有少数人获益，也可判定其受益大于风险；对于小的受益，除非受益人群众多，否则不可判定受益大于风险。
4.效果的持续时间
有些治疗方法是治愈性的，有些需要长期重复治疗。一般来讲，治疗效果的持续时间可能会直接影响其受益的确定。必须长期重复的治疗可能引入更大的风险，或者受益可能会随着治疗的重复而逐渐减弱。
（二）器械风险的评估
应综合考虑以下因素评估可能的风险／伤害的程度：
1.与器械使用有关的不良事件的严重度、类型、数量和发生率
（1）器械相关的严重伤害-因使用器械引起，有下列情况之一者视为严重伤害：危及生命；导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或者损伤。
（2）器械相关的非严重伤害-因使用器械引起，且不符合严重伤害的其他伤害。
（3）使用中的并发症-不属于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的伤害。举例来说，由于器械植入而引起的麻醉相关的并发症。对于体外诊断器械产品，采集人体样本所带来的风险也应予以考虑。
2.不良事件的概率
预期使用人群中，预计将会遭遇伤害事件的人数比例。在概率计算过程中应考虑该事件是发生一次还是多次。
3.不良事件的持续时间
有些器械可能会导致暂时的、轻微的伤害；有些器械可能会导致重复但可逆的伤害；而有些器械可能会导致永久性的、不可逆的伤害。审评机构将考虑伤害的严重性及其持续时间。
4.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
假阳性和假阴性相关风险可以是多种的。举例来说，如果某种诊断器械给出了假阳性结果，患者可能接受不必要的治疗（并导致伴随该治疗出现的所有风险），或可能被误诊某种严重疾病。如果诊断器械给出了假阴性结果，患者可能无法接受有效治疗（并由此错过治疗带来的受益），或未被得出正确的疾病诊断。
还应考虑使用某种器械可能引起的不同类型伤害事件的数量，以及它们累积产生的影响的严重性。当多个伤害事件同时发生时，将产生更大的累积影响。举例来说，一个伤害事件在单独发生时被视为轻微影响，但当它与其他伤害事件一同发生时，则可能对患者产生重大的累积影响。
（三）在评估器械可能的受益和风险时考虑的其他因素
1.不确定性
器械受益和风险的确定程度是评估受益-风险时应考虑的一个因素。诸如临床试验设计不合理、实施质量不佳，或者数据分析不充分等因素，可能导致研究结果的确定性降低。此外，对于在试验设计中无法对研究者和参与者设盲的器械类型，有时很难区分真实效果和安慰剂效应；研究结果的可重复性、分析方法的确认、其他类似研究的结果，以及研究是否为同类首次或独立研究等因素都会影响确定性水平；试验结果对预期治疗和使用人群的可推广性非常重要。举例来说，如果该器械使用者需要经过深层次培训或达到专业化水平，则试验结果可能并不适合推广到更广泛的医生群体；如果该器械预期用于诊断亚组人群的某种疾病，则可能无法推广到一般人群。总之，考虑临床试验人群对预期的适用人群的代表性非常重要。
2.以患者为中心的评估和患者报告结局
以患者为中心、经过验证的的衡量标准，例如与健康有关的生活质量指标和其他患者报告结局（如患者疼痛或身体机能的评级或评分），可帮助患者和医务人员讨论和决定治疗方案，并且可以作为产品受益方面的证据。这类型衡量标准可以使医生站在患者角度，更好地量化器械产生的影响，并帮助患者在了解更多信息的情况下做出决定。
3.疾病的表征
疾病的治疗或诊断情况、临床表现、对患者的影响方式、诊断后是否需要治疗、如何治疗、病史及治疗进展（如病情是日渐好转还是恶化，预计其概率分别是多少）等均为审评机构进行疾病表征以及确定受益与风险时考虑的重要因素。
4.患者的观点
如果风险是可识别、可确定的，患者的风险接受水平会存在差异，而这种差异将影响患者个体决定，即与可能获得的受益相比，风险是否可接受。在做出批准受益风险决策时，审评机构发现相当一部分患者对受益与风险的观点表现为愿意承受非常高等级的风险以获得可能的受益，尤其是该受益可以改善生活质量的情况下。在风险和受益难以评估的时候，患者的观点有助于审评员做出最终决策。不仅是单方面评估，患者偏好的评估还应考虑患者是否愿意使用器械，是否愿意接受风险以换取可能的受益，以及评估患者如何权衡不同治疗方案的风险与受益。
患者偏好研究可以提供患者如何评价受益与风险的观点。在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估，即为患者偏好信息。审评机构还可以考虑看护人（例如父母）和医务人员对特定器械的受益风险评估的相关性的偏好。
与患者风险承受能力和其它以患者为中心的评估标准的设定将视情况而定。考虑因素包括疾病的性质、状况、现有可采用的治疗手段，以及其受益风险。
在评估这些数据时，有些患者为实现较低的受益愿意承担非常高的风险，而其它患者则更加排斥风险。因此，在确定器械是否有效时，审评机构将考虑构成患者观点中有意义的受益的因素，因为某些患者可能比其他患者更重视受益。应注意，如果某种器械对所有适用的患者来说，可能的风险均超过可能的受益，则审评机构将判定使用该器械本身是不合理的。
患者偏好信息可以显示大多数患有特定疾病或处于特定病情的患者会考虑接受的受益风险情况。很多因素都可能影响患者对受益风险的看法，包括：
（1）疾病或病情的严重度
患有非常严重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的风险。对于诊断器械，患者个体可能更排斥与严重疾病假阴性诊断相关的风险。
（2）疾病的长期性
某些慢性疾病的患者，已经适应了所患疾病及其对日常生活的影响，因此他们可承受的风险较低，且要求获得更大的治疗受益；而某些患有严重慢性疾病的患者可以承受更高的风险以获得较小的受益。
（3）替代治疗/诊断
如果没有其他治疗/诊断方案可供选择，即使受益较小，患者也可能愿意承受更大的风险。
5.可供选择的替代治疗或诊断
在做出关于受益风险的判定时，审评机构将考虑是否已经批准了用于该适用范围和患者人群的其他治疗方案或诊断方案（包括非器械治疗方法）。
在考虑其他疗法时，审评机构将考虑其治疗效果如何；已知存在的风险；在现行医疗实践中的应用；受益风险情况；以及可用的替代方案如何满足患者和施治者的需求。受益风险对于具有明确受益的高风险器械，如果其治疗对象尚无可用的替代治疗方案，审评机构将考虑患者因无器械获批而无法接受治疗所面临的风险。举例来说，即使一种新器械带来显著受益的可能性较低，但如果没有其他可用的替代治疗方案，且可能的受益超过可能的风险，审评机构仍有可能批准该产品。
6.风险降低和适应症限制
在适当的情况下，使用风险降低措施能够降低伤害事件发生的概率并改善受益风险状况。最常用的风险降低方式是在说明书、标签中包含恰当的信息（例如警告信息和预防措施等），或者限定产品的适用范围。有些伤害可以通过其他形式的风险控制措施降低，包括培训和患者告知信息。对于体外诊断器械，可以采用补充诊断试验以降低风险。
7.上市后数据
器械在真实世界环境中的使用情况可以更好地体现器械的受益风险。在做受益风险的判定时，审评机构可以考虑将收集上市后数据作为证明风险控制措施有效性的方法，也可作为某种器械或特定患者人群的受益风险的附加信息。
这类研究或器械用于真实世界后获得的数据可能改变特定器械的受益风险情况，尤其当其识别出了新风险、确认特定的风险已被降低、识别出最有可能发生不良事件的患者、或者更具体地区分出不同患者亚组对器械的响应。
8.解决临床需求的新技术
在评估受益和风险时，审评机构将考虑器械是否采用了突破性技术，并解决了尚未被满足的医疗需求。满足以下条件时视为器械解决了尚未被满足的医疗需求：与现有技术相比临床上有显著优势，与现有疗法相比临床有显著受益，与现有疗法相比带来更低风险，或者提供了没有可用替代方案的治疗或诊断方法。
解决临床需求的新器械，往往其受益可能相对较小，即使申请人只能证明相对较小的可能受益，仍可认为该新器械具有合理的安全性和有效性。此外，创新技术的开发将来可以为患者提供额外的受益。随着器械的持续改进，其受益风险状况可能会发生变化（例如受益可能增加或风险可能降低），预期的安全性和有效性也可能发生变化，与初始器械相比，改进后的器械可能更具优势。在这些情况下，为了鼓励创新，与大多数已经确定的技术相比，在对创新器械的受益风险评估中可以接受更大的不确定性，尤其是在可替代方案有限的情况下。
三、术语和定义
1.严重度（severity）
危险（源）可能后果的度量。
2.患者偏好信息（Patient
preference
information，简称PPI）
在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估。
3.患者报告结局（patient-reported
outcome，简称PRO）
通常为患者自身健康状况相关的数据或信息，直接源自患者或受试者本人，而无需经过临床医生或任何其他人员的校正或解读。PRO数据可通过患者自我评估获得，也可通过他人询问来进行评估和记录，但评估者应仅记录患者的直接反应。
四、编写单位
辽宁省药械审评与监测中心
附录：A
受益-风险评估表
B
假设性示例
C
基于受益-风险评估的实例
附录A
受益-风险评估表
以下内容，请结合产品的特性判断，对适用项进行填写。“考虑的问题”是提示性的，不需要逐条解答。
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点（替代终点）?
b)
评价了哪些次要终点（替代终点）?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i.每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i.按照该衡量方法，受益大小如何?
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
4.效果的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)
器械相关的严重伤害
该产品有什么器械相关的严重伤害的不良事件?
2)
器械相关的非严重伤害
该产品有什么器械相关的非严重伤害不良事件?
3)
使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
6.不良事件的概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
7.不良事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)
临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
2)
临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
3)
临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
4)
临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
12.患者的观点：
1)
患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
2)
患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)
患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i.不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i.不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
ii.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
iii.亚组人群（例如儿童、女性）
iv.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
受益总结
风险总结
其他因素总结
附录B
假设性示例
示例1
申报产品为一种用于治疗严重慢性疾病的植入式器械。目前尚无其他治疗方案可治愈此类疾病。在临床确定性试验中，进行了单臂研究。研究的主要终点是受益的程度，例如，该研究器械与现行的标准治疗方法相比较，能够减轻受试者症状的效果。
临床研究结果如下：
受益：基于临床研究结果分析，患者植入该器械可能所获得实质受益的概率为75%。研究已达成其主要临床终点。一般而言，患有该严重慢性疾病的患者，如果身体能够保持良好行动机能，预期寿命往往较长。
然而，受试者的随访期仅为一年，因此无法确定受益的可持续时间。
风险：临床研究结果显示，植入器械后，不良事件的发生率低于3%。然而，所有需采用外科手术植入的器械均有其风险。就本案例而言，从文献中可知，该器械的外科植入手术并不是常规手术，死亡率为1%。此外，永久性植入物通常终生留在患者体内，并难以移除，从而可能带来额外的风险。即使是在器械未启动的停用情况下，其仍为植入状态，并且仍然存在断裂、机械故障或不良生理反应的风险（概率低于3%）。
其他因素：
不确定性：受试者症状改善的机理难以识别，外科植入手术是否对改善起到了促进作用也难以判断。受试者的随访期仅为一年，难以确定长期受益。患者植入器械后可能获得受益的概率仅为75%。
患者的观点：申请人提供的数据显示，即使受益率仅有75%，大多数患者在考虑到症状的严重程度，且无有效可替代治疗方案的情况下，愿意承担植入器械的风险。
风险降低：植入和移除（如需要）器械的外科手术是有风险的，但如果要求由专业临床医师进行手术，风险可以被降低。
批准/不批准的综合考量：患者受益率相当高（预期使用人群的受益率约为75%）。在这个案例中，由于不能确定必然受益的患者，所以无法选择将该器械的适用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大风险，且研究结果仍具有一定的不确定性。然而，对于可能获益的目标人群来说，为了能够缓解症状、改善生活质量，有些患者已经表达了愿意接受相关风险的意愿。而且，尽管风险确实存在，但如果仅允许专业临床医师操作，可以在一定程度上降低风险。最后，该器械所治疗的严重慢性疾病的替代治疗方案极其有限。因此，该器械很可能会获得批准。
假设示例1的工作表
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点或替代终点?
b)
评价了哪些次要终点或替代终点?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
减轻症状。
改善行动机能。
延长患者预期寿命。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i
每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i
按照该衡量方法，受益大小如何?
有效减轻患者的症状。
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
一旦器械上市销售，患者有75%的概率（预测概率）可以受益。
受益的患者对器械非常认可。患者重视获得受益的机会。
4.受益的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
仅随访一年。
行动机能改善的患者的预期寿命可能更长。
患者认可受益，即使受益仅维持一年。
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)
器械相关的严重不良事件
该产品有什么器械相关的严重不良事件?
与永久植入性器械有关的已知风险。器械断裂、机械故障或不良生理反应。
如需要，移除器械将比较困难。
2)
器械相关的一般不良事件
该产品有什么器械相关的一般不良事件?
不适用
3)
使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
器械的外科植入手术并不是常规手术，且具有较高风险。
6.不良事件的概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
低。
外科手术的死亡率为1%。
植入器械后不良事件的发生率低于3%。
器械断裂、机械故障或不良生理反应相关的不良事件的发生率低于3%。
7.伤害事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
与器械有关的不良事件将在器械植入期间持续存在，但在器械移除后这些事件是可逆的。
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
不适用
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)
临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
临床研究设计和执行情况良好，但随访期仅持续了一年。
2)
临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
可能存在问题：数据缺失。
3)
临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
存在数据缺失，但执行了敏感度分析，并且结果相对可靠。
4)
临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
器械应由专业临床医师操作。
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
患者高度重视该治疗方法，因为没有其他有效的替代治疗方案，并且该治疗方法有可能改善患者的总体生活质量。
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
疾病非常严重并且会影响患者的生活质量和行动能力。疾病是慢性且不可治愈的。
12.患者的观点：
1)
患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
为了获得受益，患者愿意承担植入器械的风险，因为其症状很严重，且没有其他有效的替代治疗方案。
2)
患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)
患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
有替代治疗方案，但对接受该器械治疗的患者无效。
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
仅限专业临床医师使用该器械。
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
i.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
ii.亚组人群（例如儿童、女性）
iii.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
市场上有针对不同适应症的类似器械，得以借此推测其长期不良事件发生率，例如器械断裂。
可以在上市后评价器械的长期表现，例如受益的持续时间和长期（1年以后）不良事件发生率。
如果器械是由专业临床医师遵照守说明书、标签的要求进行操作，那么“真实世界”的性能表现应与上市前类似。
获得上市后信息之后，可以对培训的效果进行评估（和改进）。
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
不适用
受益总结
风险总结
其他因素总结
75%的概率改善患者的移动性和生活质量。
需要外科手术的永久植入式器械。患者有25%的概率不能获得受益。严重的不良事件包括死亡、器械断裂、机械故障或不良生物反应。
患者愿意接受风险，因为能够获得实质性受益的概率较高。通过限制仅由专业临床医师使用器械，可以降低风险。
结论
可能受益是否大于可能风险？
是。适用人群没有有效的替代治疗方案，且病情严重。患者显著改善生活质量的概率为75%。患者愿意承担风险，即使无法确定是否能够获得受益，因为一旦受益，则必然是重大受益。这些患者已经尝试过替代治疗方案，但均无效，因此，他们不会因为受益不明确而放弃有效治疗的方案。最后，与该器械有关的风险，尽管严重，但并不高于类似治疗方案。
示例2
申报产品为一种新型记忆替代性器械，预期用于治疗痴呆和记忆障碍性疾病。该产品为永久植入式器械，且患者必须接受大脑切除术以使该器械能够正常工作。患者的所有记忆将被下载到计算机芯片上，进而通过该芯片实现该器械的功能。患者一旦植入该器械，其保留的所有剩余记忆均将丢失。
受益：该器械的临床试验表明，痴呆早期的受试者植入该器械后有显著改善，而痴呆晚期的受试者则改善较小。如在大部分记忆仍完好时植入该器械，受试者可体验到最大化的受益，其整体生活质量也有所提高。由于该临床试验涵盖了两个亚组人群，即疾病早期和晚期的受试者，基于该试验结果推测，如器械获准上市，处于疾病早期的患者人群可能获得显著的改善，而处于疾病晚期的患者人群则可能仅获得极小的改善。
风险：植入该器械，患者需接受高风险的外科手术。手术过程通常只有接受过特定培训的神经外科医生方可执行。即使如此，基于既往临床研究和文献数据，此类外科手术本身的严重不良事件的风险概率约为8%。此外，针对该器械的临床试验结果显示，患者可能发生的不良事件包括：部分肢体麻痹、失明、运动能力丧失、眩晕以及失眠症（预期发生率为1%）；非严重不良事件包括一过性人格改变、情绪波动、以及言语不清（预期发生率为5%）。
其他因素：
不确定性：针对该器械开展的临床试验中，纳入的符合入组标准且自愿参加的受试者数量较少，但该试验的设计和执行情况良好，数据结果可靠。试验结果具有可推广性。该试验结果提示，记忆丢失早期的受试者可能获得最好的效果。
患者的观点：由于该产品预期治疗的疾病（痴呆和记忆障碍性疾病），对患者的生活质量具有严重影响，且考虑到阿兹海默症病程进展的特点，部分患者及其监护人员为了获得症状改善、减轻疾病发展至晚期可能造成的家庭的负担，通常能够承受更高的风险，甚至可以接受发生严重不良事件的风险。而其他患者，例如老年患者，可能对类似风险的接受程度偏低。
对于疾病进展至晚期、症状更严重的患者，使用该器械的潜在获益较低。且由于此类患者处于疾病晚期，认知功能障碍更为严重，其风险承受能力往往难以评估。
可供选择的替代治疗或诊断：目前尚无可用的替代治疗方案。
风险降低：与该器械有关的风险较大。通过限定手术操作者必须为接受过特定培训的外科医生，可以在一定程度上降低与器械植入和移除（如需要）过程相关的风险，但与人格改变相关的风险无法降低或预测。还可以通过以下方法来降低风险：限定该器械预期适用于处于疾病早期、更可能获益的患者，并且在说明书、标签中引用临床试验的数据来说明症状越严重的患者，植入该器械后的获益可能越低。
解决临床需求的新技术：目前尚无其他可用的类似技术。未来对于该器械的进一步改进可能使得其适用于治疗其他更多类型的影响认知功能的疾病。此外，目前尚无其他治疗方法能够为目标人群带来与该器械相似的受益。
批准/不批准的综合考量：该器械可为某个特定且预知的患者亚组带来实质性受益，而为另一个特定且预知的患者亚组带来的受益则极小。虽然针对该器械的临床试验规模较小，但数据质量良好，且结果的置信区间窄。该试验结果的不确定性与通常将试验结果从研究样本推广到真实世界人群而导致的不确定性一致。与器械使用相关的风险较高，但通过对植入/移除（如需要）器械的医生进行培训可降低部分此类风险。此外，尽早植入器械可能为患者带来最大受益；但同时由于植入的时间更早，患者也需承担更长期的风险；因此，那些期待获得最大受益的患者也必须承担最大的风险。申请人提供的数据表明，很多罹患记忆障碍的患者愿意尝试存在较大风险的新疗法，来保持他们的记忆和维持生活质量。此外，另一项值得考虑的重要因素是，目前针对该类疾病尚无可用的替代疗法。尽管器械相关的风险非常高，但由于其为患者带来的可能的受益、以及无治疗情况下该类疾病逐渐恶化的进展特性，某些患者仍然可以接受这些风险。而相关的风险是已知且可量化的。因此，尽管该器械存在重大风险，综合上述诸多方面的考虑因素，审评机构可能仅批准该器械适用人群为痴呆早期的患者。对于某个特定患者，是否植入该器械取决于患者偏好（可能包括法定监护人的偏好）和医学判断。基于对该类疾病进展的可能性和时间范围、以及患者不接受医疗干预可能发生的损伤的充分考虑，审评机构有可能批准该器械，但需要申请人在其说明书、标签中明确提示该类外科手术可能存在8%的严重不良事件率，并且规定只有受过充分培训的医生才能实施该器械的植入手术。
假设示例2的工作表
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点或替代终点?
b)
评价了哪些次要终点或替代终点?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
维持记忆。
改善生活质量。
患者非常重视这些受益。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i
每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i
按照该衡量方法，受益大小如何?
处于疾病早期的患者受益显著；处于疾病晚期的患者受益较小。
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
该试验针对两个亚组人群进行了研究，即疾病早期和晚期的受试者。可以推断出疾病早期阶段的患者受益较大，而处于疾病晚期阶段的患者受益较小。
4.受益的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
器械植入后受益持续存在。
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)器械相关的严重不良事件
该产品有什么器械相关的严重不良事件?
部分肢体麻痹、失明、运动功能丧失、眩晕和失眠症。
2)器械相关的一般不良事件
该产品有什么器械相关的一般不良事件?
人格改变、情绪波动和言语不清
3)使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
即使术者是经过充分培训的神经外科医生，手术本身严重不良事件的发生风险为8%
6.伤害事件概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
高：手术造成的死亡风险严重不良事件为8%；其中失明等严重不良事件的概率为1%；；非严重不良事件的概率为5%。综合考虑，器械存在高风险。
对于疾病早期阶段的患者，由于接受器械植入后持续的时间更长，其可能面临更高的风险。然而，这些患者也会获得更高的受益。
7.伤害事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
死亡和严重不良事件是永久的；非严重不良事件可能是可逆的。
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
不适用
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
良好。尽管研究规模小，但临床终点的置信区间很窄。
2)临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
非常好。几乎所有受试者均接受了随访。
3)临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
非常可靠。可以从结果中识别出器械效果最好的亚组。在试验设计过程中预先规定了亚组分析。
4)临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
可推广，因为知道处于疾病早期阶段的患者反应更好。
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
患者高度重视该治疗方法，因为他们没有其他治疗方案，且该治疗方法可以大幅改善他们的生活质量。
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
疾病非常严重并且会影响患者的生活质量和记忆力。疾病是慢性且不可治愈的。
12.患者的观点：
1)患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
患者愿意承担植入器械的风险，因为没有其他治疗方案，并且他们的症状极其严重。
此类疾病的患者通常愿意冒死亡的风险以改善他们的预后。
2)患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i
不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i
不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
没有可用的替代治疗方案。
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
为外科医生提供培训。
在说明书、标签中声明该器械对处于疾病早期阶段的患者效果更好。
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
ii.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
iii.亚组人群（例如儿童、女性）
iv.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
该器械是“同类首创”，市场上没有类似的器械。故没有关于其他器械的先验信息可用于推断本器械的性能。因此，应在上市后评估其长期性能，包括长期有效性、长期不良事件、器械持续时间等。
可能会推荐开展上市后研究。
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
申报器械采用了突破性技术。预期未来对于该器械的改进可能降低当前预期的器械相关风险。
受益总结
风险总结
其他因素总结
处于疾病早期阶段的患者获得受益的机会很大。受益包括保护记忆和提高生活质量。患者及其重视该受益。
长期植入的器械需要外科手术。
手术造成的死亡风险为8%；严重不良事件的概率为1%；非严重不良事件的概率为5%。对于较年轻的患者来说风险较高，因为他们需要在很长的时间内将该器械置于体内。
患者愿意接受该器械的相关风险，因为如果器械起效患者将获得实质性受益，且目前尚无其他替代疗法。可以通过培训外科医生和在说明书、标签中加以限制说明的方式降低风险。
结论
可能受益是否大于可能风险？
是的。对部分患者来说受益大于风险，审评机构倾向于为愿意接受其风险以换取其受益的患者提供接受该治疗的机会。目前没有其他替代治疗方案，该器械预期用于治疗某种严重疾病，且患者可能能够显著改善其生活质量并维持记忆。因为受益巨大且能够改善生活，患者愿意承担相关风险，甚至包括较高的死亡风险。尽管与该器械相关的风险很高，但可以通过培训外科医生和在说明书、标签中加以限制说明的方式来降低风险。另外，该疗法为创新疗法，市场上没有其他类似的替代疗法。纵使其风险高，但考虑到可能的显著受益且风险可被降低，仍认为其受益高于风险。最后，预期随着日后产品技术和手术技术的不断改进，该器械的不良事件率能够有所下降。
示例3
申报产品为一种新的体外诊断器械（IVD），用于一项血清学检测试验，可以将乳房X线钼靶检查结果为BI-RADS
4级的患者分为两组，即低乳腺癌风险组和其它组。对低乳腺癌风险组，医生将建议等待数月后再进行随访检查，从而避免了因乳腺活组织检查（活检）所引起的可能并发症；而对其它组的BI-RADS
4级患者，则依照现行的诊疗规范建议其接受乳腺活检。对于该体外诊断器械拟申请的预期用途为：
该体外诊断试验可测量10种肽分析物，并产生单一的定性结果。该检测预期用于经乳房X线照相术认定乳腺病灶为BI-RADS
4级的40岁或以上的女性，以便帮助医生决定是否建议进行乳腺活检。
阴性检查结果（低风险）：不建议立即进行乳腺活检，等待数月再进行随访检查。
阳性检查结果（高风险）：建议立即进行乳腺活检。
对预期适用人群进行的临床研究的结果（包括所有受试者的活检结果）为：
乳腺活检
恶性
良性
血清学检测试验
阳性
172
阴性
225
228
300
400
灵敏度＝97%（97/100），95%
双侧置信区间：91.5%至99.0%
特异度＝75%
(225/300)，95%
双侧置信区间：69.8%至79.6%
患病率=25%
(100/400)
阴性预测值（NPV）=98.7%
(225/228)
阳性预测值（PPV）=56.4%
(97/172)
受益：使用该器械的主要受益为使57%（228/400）的检测结果显示低乳腺癌患病风险的受试者避免了因立即进行乳腺活检所引起的可能并发症。
风险：在血清学检测结果呈阴性的受试者中基于即刻活检诊断的癌症患病率为1.3%（3/228＝1-NPV）。使用该器械的主要风险在于对部分本可以通过活检确诊乳腺癌的BI-RADS
4级患者未能及时进行乳腺活检，从而延误了这些患者的诊断和治疗。对于该风险，申办方声称，在未接受活检的BI-RADS
4受试者中，临床上可接受的癌症患病率为≤2%，其原因为：a）通常不建议BI-RADS
3级患者立即进行活检（相反，建议患者等待数月再进行进一步评价）；b）BI-RADS
3级患者中，乳腺癌的预期患病率为2%。从临床研究中可测量的受益-风险比为75（225/3），未接受活检的BI-RADS
4级受试者中观察到的风险低于BI-RADS
3级患者的预期风险。
其他因素：
不确定性：根据观察到的研究结果所计算的相关统计学置信区间通常存在不确定性。
与遗漏原本通过活检可确诊的癌症所带来的临床影响相比，避免活检并发症所带来的临床影响并不会左右获益-风险比。也就是说，受益类型并不一定与风险类型相对应。
不能保证乳房X线照相术结果为BI-RADS
4级的患者中漏诊的乳腺癌的临床影响等同于结果为BI-RADS
3级的患者中的乳腺癌的临床影响。因此，对于潜在风险/危害的程度存在不确定性。
检测结果呈阴性且未接受活检的BI-RADS
4级患者将不会接受已有的良性疾病的组织病理学评估。
患者的观点：患者通常对延误乳腺癌诊断和治疗的接受能力较低。这一点需要在患者权衡避免与活检相关的并发症的价值时予以考虑。
可供选择的替代治疗或诊断：尚未有其它体外诊断器械获批用于该项新测试的预期用途。
降低风险：检测结果呈阴性的所有女性患者将接受随访以进行进一步评估和检查。
批准/不批准的综合考量：申请人合理地定义了受益和风险的类别和可能性。提出了与该检测的性能参数相一致的针对可接受风险的临床实践指南。未能提供权衡不同类型获受益与风险的直接比较，需要额外的信息以建立可接受的受益风险比。考虑到受益的不确定性以及潜在的显著风险（对极少数患者），该器械可能暂时不会予以批准，但在作出最终决定前很可能会提交专家委员会讨论。
假设示例3的工作表
因素
考虑的主要问题
评价记录
器械受益的评估
1.受益的类型
a)
评价了哪些主要终点或替代终点?
b)
评价了哪些次要终点或替代终点?
c)
患者如何看待受益价值？
注：从临床试验资料中得出，如显著改善患者自理能力、生活质量、辅助功能恢复，降低死亡率、功能丧失、改善症状等。
避免乳腺活组织检查引起的发病。
2.受益的大小
a)
对于所评价的每个主要终点，次要终点或替代终点：
i
每种治疗效果的程度如何?
b)
用什么方法衡量受益?
i
按照该衡量方法，受益大小如何?
避免与乳腺活组织检查有关的不便、疼痛和并发症。
3.受益的概率
a)
这项研究是否能够预测哪些患者将会受益?
b)
预期使用患者获得受益的概率是多少?
c)
不同亚组人群之间的受益有何差别?（如果研究对于亚组人群是充分有效的，需说明特定亚组、差别的特性和造成这些差别的原因）
d)
不同人群的公众健康受益是否有差异?
e)
即使是总人口的小部分受益，这些患者如何看待受益价值？
在预期使用人群中约57%（228/400）。
4.受益的持续时间
a)
如果相关，治疗效果的持续时间（包括主要和次要终点）是否能够确定？如是，请明确。
b)
受益的持续时间对于患者是否有价值?
可变的。可能是长期的（终身不需要活组织检查），或者可能仅持续到随访检查提示进行活组织检查。
器械风险的评估
5.不良事件（事件和后果）的严重程度、类型、数量和发生率：
1)器械相关的严重不良事件
该产品有什么器械相关的严重不良事件?
某些通过活组织检查可检测到的乳腺癌患者在随访检查之前可能不会检测/治疗乳腺癌（假设发生随访检查）。
2)器械相关的一般不良事件
该产品有什么器械相关的一般不良事件?
未能对本应在活组织检查中检测到的非恶性疾病进行特征描述。
3)使用中的并发症
患者会面临的其他使用中的并发症?
N/A
6.不良事件的概率
a)
在预期使用人群中发生不良事件的概率是多少?
b)
在研究人群中每个不良事件的发生概率是多少?
c)
在上述预期中，评估的不确定度是多少?
d)
在不同亚组人群中发生不良事件的概率是否有差异（如是，请明确）?
e)
考虑到器械带来的可能的受益的同时，患者是否愿意接受可能的不良事件的风险?
最严重的有害事件发生在约1%（3/400）的预期使用人群中。在检查呈阴性的受试者中的发生率略超过1%（3/228）。
7.不良事件的持续时间
a)
不良事件会持续多长时间?
b)
不良事件是否是可逆的?
c)
针对不良事件，应采取什么样的应对措施？
如果未检测到可治疗的/可治愈的乳腺癌，时间可能是终身的。
8.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险
a)
假阳性结果的后果是什么?
b)
假阴性结果的后果是什么?
c)
这是相关疾病诊断的唯一方法，还是诊断方法的一部分?
见上文。
评估器械可能受益和风险时考虑的其他因素
9.不确定性：
1)临床研究设计的质量
临床研究数据的可靠性如何?
不能保证乳房X线照相术结果为BI-RADS
4的患者中未检测到的乳腺癌的临床影响等同于结果为BI-RADS
3的患者中的乳腺癌的临床影响。因此，可能风险/危害的程度存在不确定性。
2)临床研究实施质量
a)
临床试验是如何设计，实施和分析的?
b)
是否有缺失数据?
好。
3)临床研究结果分析的可靠性
a)
研究结果是否可重复?
b)
临床研究是否是同类首次?
c)
是否有取得了类似结果的其他临床研究?
合理可靠。
4)临床研究结果的可推广性
临床研究结果是否可以应用于一般人群，还是仅适用于个别的、特定的群体?
与未检测到一个本可通过活组织检查检测到的癌症的临床影响相比，患者对避免活组织检查发病的重视程度未知。
10.以患者为中心的评估
器械受益和风险是否包括对生活质量造成的影响（与健康相关）?
患者对受益和风险的重视程度各不相同。患者在收到BI-RADS
3的结果后选择不接受活组织检查的相关信息可能有帮助。
11.疾病的表征
a)
患病会给患者带来哪些影响?
b)
该病是可治疗的吗?
c)
病情将如何发展?
疾病非常严重并且会影响患者的生活质量。疾病是慢性的，可能是不可治愈的，并且在某些情况下可能是致命的。
12.患者的观点：
1)患者偏好信息对风险和受益的考虑
a)
申报器械对患者最重要的受益是什么?
b)
申报器械对患者影响最大的风险是什么?
c)
是否有明确的定性或定量的患者偏好信息（PPI）表明患者对于该治疗结果或替代疗法的偏好。
d)
患者偏好信息（PPI）是否表明患者愿意接受申报器械可能造成的风险来换取可能带来的受益?
e)
现有患者偏好信息（PPI）表明的患者对最大可接受风险和最小可接受受益的观点，是否改变原有的产品风险评价?
f)
现有的患者偏好信息（PPI）是否表明：大多数或全部患者在考虑了疾病的严重性、长期性或缺乏替代疗法的因素后，接受风险-受益之间的权衡？
患者对推迟乳腺癌的诊断和治疗的接受能力通常较低。这一点需要与患者对避免活组织检查引起发病的重视程度进行权衡。
2)患者偏好信息相关性和可理解性
a)
每项风险是否可识别和可确定?
b)
患者是否理解每种类型的风险和风险发生的可能性?
c)
患者是否理解每种受益的类型和受益发生的可能性?
3)患者偏好信息的可推广性和差异性
a)
患者偏好信息（PPI）是否表明，患者偏好会因疾病的严重性、长期性或其他患者特征而不同?如是，请明确。
b)
患者偏好信息（PPI）是否覆盖全部预期患者?如果没有，请具体说明现有患者偏好信息的研究人群。
13.可供选择的替代治疗或诊断
a)
是否有其他治疗方法?
b)
替代疗法的有效性如何?
i不同亚组人群间替代疗法的有效性差异如何？
c)
对替代疗法的承受性如何?
i不同亚组人群对替代疗法的承受性差异如何？
d)
任何已有的替代疗法会带来哪些风险？
无替代治疗方案或诊断可用于拟定的预期用途。
风险降低和适应症限制
a)
是否有降低风险的手段（包括将适应症限制在受益大于风险的亚组中）？例如使用产品说明书或标签，组织培训，提供附加疗法等手段。
b)
建议使用哪些降低风险的手段?
无替代治疗方案或诊断可用于拟定的预期用途。
15.上市后数据
a)
市场上是否还有其他类似适应症的器械?
这些同类器械的有效性和不良事件发生率是否与申报器械的预期发生率相似?
b)
已有的上市后数据是否会改变已上市同类产品的风险受益评估?
c)
根据上述风险受益评价，是否有理由在上市后考虑进一步评价以下方面?
i.医疗器械的长期性能表现
ii.培训项目的有效性或使用者使用器械的偏好
iii.亚组人群（例如儿童、女性）
iv.罕见的不良事件
d)
是否有理由预计申报器械的“真实世界”性能表现和上市前的表现有显著差异?
e)
是否有用以支持此批准的数据可以推迟到上市后收集?
如果确定器械是可批准的，则可能需要补充（上市后）信息，以详细说明对不确定因素的理解以及患者的风险承受能力及对受益的观点。
16.解决临床需求的新技术
这个器械解决的医疗需求多大程度能通过现有治疗方法满足?
此技术非最新的。
受益总结
风险总结
其他因素总结
在此案例中的受益是避免绝大部分BIRADS
4患者出现与活组织检查有关的发病。
约有1%的被测患者（略高于1%的测试结果呈阴性的患者）延迟了乳腺癌的检测/治疗。
在当前的实践中，约2%的乳房X线照相术结果异常的患者（即BI-RADS
3），由于活组织检查的推迟，在随访检查之前可能检测不到乳腺癌。
结论
可能受益是否大于可能风险？
合理地定义了受益和风险的种类和可能性。提出了针对可接受风险的临床实践参考，其与检查出的性能特征一致。未直接说明不同类型的受益与风险的权重，需要其他信息以确定二者的权衡是否可接受。考虑到受益的不确定性和（极少数患者）风险的实质性，该器械可能会被决定不予批准。
附录C
基于受益-风险评估的实例
冠状动脉狭窄是否导致冠状动脉下游心肌供血的缺血，即是否具有功能学意义，是临床上是否对狭窄进行血运重建的主要依据。已有大量的临床研究证明冠状动脉功能学评估比冠状动脉解剖学评估（狭窄程度）提高了患者的临床受益。一种用于成人患者冠状动脉病变血管功能学评价的产品，为临床常规利用冠状动脉造影影像判断冠状动脉狭窄是否具有功能学意义提供了优效的无创评估方法。
（一）受益评估
综合回顾性临床研究和前瞻性临床试验研究，产品分析结果的准确性和重复性可控，分析结果的一致性非劣效于金标准评估结果，诊断性能优效于临床常规评估结果。
产品简化了现阶段临床中冠状动脉功能学评估的方法，提高了评估的安全性。产品采用无创分析方法，在临床应用中对患者没有额外创伤，在临床操作中不需要使用压力导丝，避免了可能在远端诱发斑块破裂、损伤血管的风险；无需使用微循环扩张药，避免诱发充血给患者带来的副作用。产品解除了无法在哮喘、严重高血压以及二级房室传导阻滞患者中进行冠状动脉病变血管功能学评价的限制。另外，产品可节省冠状动脉功能学评估的时间。
（二）风险评估
1.假阳性和假阴性分析结果导致的风险
部分目标血管的分析结果存在假阳性，患者可能接受不必要的血运重建治疗。由于影响因素较多，冠状动脉病变血管功能学评价的金标准方法的阳性率偏高，导致分析结果可能出现假阳性。如果患者没有明显缺血的临床症状，即使分析结果为阳性，临床医生应综合判断和选择是否进行血运重建或采取强化药物治疗，进一步降低风险。
部分目标血管的分析结果存在假阴性，延迟介入治疗手术可能会增加心肌梗死的风险。如果患者存在明显缺血的临床症状或者冠状动脉造影显示血管狭窄，即使分析为阴性，临床医生可以综合判断和选择是否进行血运重建治疗或者进行金标准方法评估，进一步降低风险。
2.冠状动脉造影质量不佳和分析操作不规范导致的风险
冠状动脉造影质量不佳或者分析人员分析不规范均会增加分析结果出现错误的风险。对冠状动脉造影医生进行造影采集规范化培训以及对分析人员进行分析规范化培训，可控制风险。
（三）其他因素
1.不确定性
产品分析结果指导冠状动脉血运重建手术的长期临床效果，需要在产品上市后继续收集相关信息，设计临床终点或者患者终点为观察目标的临床研究来分析
QFR
指导冠状动脉血运重建手术的长期临床效果。
（四）受益-风险的确定
患有哮喘、严重高血压、二级房室传导阻滞或者其他无法采用金标准方法的适应症患者，对风险的容忍度较高，使用无创评估方法会提供冠状动脉功能性评估信息，患者可明显获得受益。
患有稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛的患者，对风险的容忍度较低，可以选择无创评估方法或者金标准方法来获得功能学评估。由于患者病情稳定，评估结果导致即刻血运重建或者延迟血运重建所带来的风险较低，而且患者将受益于无创分析结果，避免了由于微循环扩张药物带来的不适，减少诊断时间和费用，综合考虑患者受益大于风险。
对于急性心梗急性期患者，一般需要在对罪犯病变血管进行血运重建几天后，再次进行非罪犯病变血管的功能学评估。由于无创评估方法避免了再次进行冠状动脉造影手术，使得患者获得受益。然而，冠状动脉功能学评估对急性心梗患者急性期非靶病变血管的临床指导价值仍需要临床研究去探索。
考虑到风险控制措施已明确而且无创评估方法不是冠状动脉功能学评估的唯一依据，临床中还应结合患者的临床病史、症状、其他诊断结果和临床医生的专业判断来综合评价冠状动脉血管，患者可能接受与金标准方法一致性相近、优效于临床常规方法、操作更便捷和快速、费用更低的新方法。
基于上述内容，可做出受益大于风险的决策。
第三篇：医疗器械注册证的使用期限
医疗器械注册证的使用期限是多少？
境内第一类医疗器械由设区的市级（食品）药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书。
境内第二类医疗器械由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书。
境内第三类医疗器械由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。
境外医疗器械由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。台湾、香港、澳门地区医疗器械的注册，除本办法另有规定外，参照境外医疗器械办理。
医疗器械注册证书有效期4年。（奥咨达医疗器械咨询）
第十一条 申请《医疗器械经营企业许可证》时，应当提交如下资料：
(一)《医疗器械经营企业许可证申请表》;
(二)工商行政管理部门出具的企业名称预核准证明文件;
(三)拟办企业质量管理人员的身份证、学历或者职称证明复印件及个人简历;
(四)拟办企业组织机构与职能;（只专注于医疗器械领域）
(五)拟办企业注册地址、仓库地址的地理位置图、平面图(注明面积)、房屋产权证明(或者租赁协议)复印件;
(六)拟办企业产品质量管理制度文件及储存设施、设备目录;
(七)拟办企业经营范围。
第十二条 申请人应当向拟办企业所在地省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门或者接受委托的设区的市级(食品)药品监督管理机构提出《医疗器械经营企业许可证》的发证申请。
对于申请人提出的《医疗器械经营企业许可证》发证申请，省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门或者接受委托的设区的市级(食品)药品监督管理机构应当根据下列情况分别作出处理：
(一)申请事项不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，发给《不予受理通知书》，并告知申请人向有关部门申请;
(二)申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正;
(三)申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在5个工作日内向申请人发出《补正材料通知书》，一次性告知需要补正的全部内容。逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理;
(四)申请事项属于本部门职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照要求提交全部补正申请材料的，发给《受理通知书》。《受理通知书》应当加盖受理专用章并注明受理日期。
第四篇：一次性使用避光输液器产品注册技术审查指导原则
一次性使用避光输液器产品注册技术审查指导原则
一、前言
本指导原则旨在帮助和指导申请人/生产企业对一次性使用避光输液器产品的注册申报资料进行准备。在临床治疗过程中，某些药物需要在避光条件下进行输注，一次性使用避光输液器即是针对输注过程需避光的药物而设计制造的专用输液器。注册申报一次性使用避光输液器产品，需要提交相关技术资料。
本指导原则是在注册申报资料满足常规一次性使用输液器基本要求的基础上，针对一次性使用避光输液器产品特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则》。同时，本指导原则是对一次性使用避光输液器注册申报资料的通用要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指
—15— 导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。
三、注册申报资料要求
（一）产品的技术资料 1.产品描述
产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、尺寸、技术指标、特殊性能及规格型号划分说明。
2.与已上市产品比较
一次性使用避光输液器的结构形式目前主要有：
2.1可避光的管材多层结构，如内层为常规输液器材料，外层为含色母粒的材料，采用共挤工艺形成双层避光输液器。
2.2以含避光色母粒的高分子材料为原料挤塑成型加工成可避光的均质管材，用此种管材再加工成一次性使用避光输液器。
如果设计了其他结构形式的避光输液器，亦可采用。应详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。
3.产品名称
产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产 — —16品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据，宜命名为“一次性使用避光输液器”。
4.原材料
提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、着色剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。
应明确所使用的高分子原材料和添加的着色剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。
5.产品设计验证
对于一次性使用避光输液器，由于产品具有避光性能，设计验证的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：
5.1 色母粒中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入着色剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。申请人需提交相同材质的避光与非避光产品物理性能评估报告。通过验证确定着色剂最佳用量。
5.2 产品应进行溶出物试验，明确产品的溶出物物质名称及溶出量，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证着
—17— 色剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。
5.3 应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考6.2节内容。
5.4 企业在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。
6.产品的药物相容性评价
避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或模拟临床使用条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。
避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。
6.1一般性相容性试验（与药物的相互作用）
6.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。
6.1.2一般相容性试验应考虑以下方面： a)生产所用材料；
b)添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；
— —18c)降解产物；
d)其他成分以及它们在输液器上的相互作用； e)输液器的性能和特点； f)药物与输液器的相互作用； g)试验用药物的物理和化学性质。6.1.3一般相容性试验的要求： a）药物试验
本实验考察药物通过避光输液器前后质量的变化情况和输液器对药物的吸附作用。
(1)建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照试验药物的质量标准检测通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。
(2)药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与其他材料类输液器进行对比。
b）添加剂、降解产物等的溶出和迁移
除使用第a）款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液等。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；测定方法需要进行方法学验证。同时考察模拟临床使用的药物溶液
—19— 中的添加剂的溶出和迁移情况。
c)温度
由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况，通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下，采用前面经过方法学验证过的方法进行。
d)样本
应选用不少于三批的输液器进行试验。
6.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。
6.2 避光性能试验
6.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。
6.2.2避光性能试验应考虑以下方面： a)着色剂的遮光机理； b)光敏药物的光降解特性； c)药物在避光输液器内停留时间； d)避光输液器的容积；
e)避光物质的组成和化学成分； f)避光物质在最终产品中的比例；
g)避光输液器性能的改变:参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。
6.2.3避光试验的要求：
— —20a)避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围，避光输液器应能在尽可能宽的波长范围内对光线有阻隔作用；而且要分析被避光的药物是否在本品的避光范围内。
b)避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照6.1.3b、6.1.3c的条件进行。若企业采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光/遮光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检测方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。
c)光源的选择:照度或辐照量应能量化，光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。
d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。
e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检测方法模拟临床实际使用状况检测药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。
f)温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温（25℃±1℃）及40℃±1℃下试验。
g)样本:应选用不少于三批的避光输液器进行试验。
6.2.4 避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。
6.3 试验结果的评估
—21— 6.3.1生产商应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。
6.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。6.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。6.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。
6.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。
6.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。7.生产工艺
详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的一次性使用避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。
8.一般性能要求
主要包括物理性能、化学性能、生物性能等方面的要求及其制定依据。应包括但不限于以下内容：
8.1 物理性能
避光性、脱色，其余应符合GB 8368要求 8.2化学性能
主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量等。
— —228.3生物性能
生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。
9.其他性能要求
对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。
（二）产品标准
由于不同产品的拟输注药物、着色剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议申请人依据所申报产品制订注册产品标准。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对企业宣称的技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图，产品各组件的材料，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装方法、标志、运输和储存要求。
（三）产品说明书、标签和包装标识
按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）的要求提供产品说明书。同时应注意：
1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。3.标示药物相容性相关警示信息。
四、其他需要注意的事项
1.该类产品应依据《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械
—23— 实施细则（试行）》（国食药监械„2009‟835号）进行质量体系考核，提交体系考核报告。带针产品考核报告应当包含输液针，有外购输液针的须提交外购协议及医疗器械产品注册证。
2.质量跟踪报告至少应包括以下内容：产品的销售情况；企业对产品的质量控制措施以及内部审核中对产品质量的审查情况的说明；产品周期检验、日常检验及质量监督抽验情况；在产品使用过程中，用户对产品质量的反馈情况；产品上市后企业执行不良事件监测制度及不良事件监测情况报告；企业收集的关于产品的相关质量信息。
五、参考文献
1.YBB 00142002 药品包装材料与药物相容性试验指导原则（试行）（国药监注„2002‟239号）
2.一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则（食药监办械函„2011‟116号）
3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing'(Replaces #G87-1 #8294)；May 1，1995 CDRH FDA
— —24
第五篇：一次性使用皮肤缝合器注册技术审查指导原则（修订）
附件3 一次性使用皮肤缝合器注册技术审查指导原则（2019年修订）本指导原则旨在为申请人进行一次性使用皮肤缝合器注册申报提供技术指导，同时也为药品监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。
本指导原则是对一次性使用皮肤缝合器注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围 本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的，以医用级金属材料作为皮肤表面缝合材料的一次性使用皮肤缝合器的注册材料申报和技术审评。
二、技术审查要点 （一）产品名称的要求 1.《医疗器械分类目录》02无源手术器械中对此类产品的品名举例见表1。
表1 《医疗器械分类目录》中的品名举例 02无源手术器械 序号 一级产品类别 二级产品类别 产品描述 预期用途 品名举例 管理类别 13 手术器械-吻（缝）合器械及材料 01吻合器（带钉）通常由吻合器或缝合器和钉仓（带钉）组成。吻合钉一般由钛合金、纯钛等不可吸收材料制成。
用于体内器官、组织的离断、切除和/或建立吻合。（不包含血管吻合）吻合器、切割吻合器、内窥镜吻合器、内窥镜切割吻合器、缝合器、内窥镜缝合器 Ⅱ 2.根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号，以下简称《目录》），产品特性、使用特点、性能和预期用途相似或相近的产品，应统一命名为“一次性使用皮肤缝合器”（以下简称“缝合器”）。
3.产品名称不得以产品的使用形式、规格型号、缝合钉材料等加以命名。
4.实例：
器身 装钉（针）装置 握把 图1 缝合器示意图（握式）按点 器身 装钉（针）装置 图2 缝合器示意图（指按式）（二）产品的结构和组成 1.缝合器的结构和组成 通常情况下每个完整的缝合器最基础的组成是缝合钉、器身和附件（拆除缝合钉的专用器具）。器身一般有装钉装置、挤压装置、弹簧、外壳等；
拆除缝合钉的专用器具一般应作为单独产品（I类）进行备案，也可作为附件一并申报注册，作为附件与缝合器整体注册时必须确定其相应的技术要求。
2.缝合器的型式与基本尺寸见图3和表2。
成型前缝合钉 1.外壳；
2.压钉板；
3.压簧；
4.缝合钉；
5.推钉板；
6.缝合钉座；
7.弹簧座；
8.击发手柄 注：本示意图仅说明缝合器结构，并非为标准规定的唯一型式。
图3 缝合器示意图 表2 基本尺寸 单位：毫米 缝合钉直径（d）成型前尺寸 L H 标示值±0.1 标示值±0.2 标示值±0.1 3.缝合器的规格应标记如下：
～ 缝合钉成型后宽度（可用数值或字母表示）缝合钉数量 标记示例：
缝合钉数量为35，成型后宽度为4.8，其规格标记为：35～4.8。
4.缝合器的主要零件材料见表3。
表3 主要零件材料要求 零件名称 材料牌号 标准号 外壳、击发手柄 ABS GB/T 10009—1988 缝合钉 022Cr17Ni12Mo2 GB/T 4240—2009 00Cr18Ni14Mo3 GB 4234—2003 压钉板、推钉板 20Cr13、12Cr18Ni9 GB/T 3280—2015 缝合钉座 注：也可采用经验证被评价为安全的、符合国家标准、行业标准要求的其他材料。
（三）产品工作原理/作用机理 缝合器工作原理与订书机相似，故其总称为Skin Stapler。缝合器通过挤压手柄，由机械传动装置将预先放置导针板上的缝合钉挤出、成形，达到预定的设计要求，有效对皮肤进行缝合；
预装的缝合钉沿着导针板由恒力弹簧推进进行重复补充，以完成重复的缝合步骤，直至缝合钉用完。
缝合钉一般用金属医用不锈钢、钛合金制成，具有较好的生物相容性。由于缝合钉排列整齐，间距相等，缝合松紧度一致，避免了手工缝合过疏过密和结扎过紧过松等缺陷，既保证了组织良好的愈合，同时也大大缩短了手术时间。
因该产品为非治疗类医疗器械，故本指导原则不包含产品作用机理的内容。
（四）注册单元划分的原则和实例 1.按照《医疗器械注册管理办法》第七十四条：医疗器械注册或者备案单元原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。
2.与订书机相似、预期用途一致的皮肤缝合器可以作为一个注册单元。
（五）产品适用的相关标准产品使用的相关标准见表4。
表4 相关产品标准 GB/T 1220—2007 《不锈钢棒》 GB 18279.1—2015 《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》 GB/T 18279.2—2015 《医疗保健产品的灭菌 环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南》 GB 18280.1—2015 《医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》 GB 18280.2—2015 《医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量》 GB/T 10009—1988 《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)塑料挤出板材》 GB/T 191—2008 《包装储运图示标志》 GB/T 230.1—2018 《金属材料 洛氏硬度试验方法 第1部分：试验方法》 GB/T 2828.1—2012 《计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划》 GB/T 2829—2002 《周期检验计数抽样程序及表（适用于对过程稳定性的检验）》 GB/T 3280—2015 《不锈钢冷轧钢板和钢带》 GB/T 4234—2003 《外科植入物用不锈钢》 GB/T 4240—2009 《不锈钢丝》 GB/T 4340.1—2009 《金属材料 维氏硬度试验 第1部分：试验方法》 GB/T 9969—2008 《工业产品使用说明书 总则》 GB/T 13810—2017 《外科植入物用钛及钛合金加工材料》 GB/T 14233.1—2008 《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》 GB/T 14233.2—2005 《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》 GB/T 16886.5—2017 《医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验》 GB/T 16886.7—2015 《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》 GB/T 16886.10—2017 《医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验》 GB/T 12672—2009 《丙烯腈—丁二烯—苯乙烯（ABS）树脂》 YY/T 0149—2006 《不锈钢医用器械 耐腐蚀性能试验方法》 YY/T 0171—2008 《外科器械 包装、标志和使用说明书》 YY/T 0245—2008 《吻（缝）合器通用技术条件》 YY/T 0313—2014 《医用高分子产品 包装和制造商提供信息的要求》 YY/T 0466.1—2016 《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》 YY/T 0681.4—2010 《无菌医疗器械包装试验方法 第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》 2015年版 《中华人民共和国药典》(二部)（注：本指导原则中标准适用最新版本，下同）上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。有的注册申请人还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，即在编写产品技术要求时是否引用了与产品相关的国家标准和行业标准，以及引用是否准确。可以通过“符合性声明”中声明符合的相关标准是否齐全、适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。
如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。
（六）产品的适用范围/预期用途/禁忌症 缝合器适用于各类创伤及手术切口表层皮肤缝合的器械。
缝合器具体的适用范围或预期用途应与申报产品设计、性能、配置等一致，并有相应的临床评价资料和/或临床试验资料支持。
（七）产品的主要风险及研究要求 1.风险分析方法（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下和非正常使用条件下；
（2）风险判定及分析应包括：对于患者的危害、对于操作者的危害和对于环境的危害；
（3）风险形成的初始原因应包括：原材料选择不当，设计、生产风险，运输与防护不当等；
人为因素包括不合理的操作；
适用错误；
综合危害；
环境条件；
（4）风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危害；
产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；
操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；
留置使用可能存在的危害等。
2.风险分析清单 缝合器产品的风险管理报告应符合YY/T 0316—2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：
（1）产品定性定量分析是否准确（依据YY/T 0316—2016 附录A）；
（2）危害分析是否全面（依据YY/T 0316—2016附录D）；
（3）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。能按运输储存要求对产品进行防护，造成产品破损，污染产品。根据YY/T 0316—2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》附录D表E.2初始事件和环境示例对“缝合器”已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害（见表5），注册申请人还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，注册申请人应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。
表5 产品主要风险示例 风险类别 具体示例 设计不当风险 机械系统设计不当，器身及缝合钉（针）材料选择不当，导致不能有效缝合。
生物相容性风险 选用不适当的材料；
灭菌未确认或未按已确认的参数灭菌；
未能按运输储存要求对产品进行防护，造成产品破损，污染产品；
超过有效期使用；
包装不符合要求或老化；
产品零件生锈；
产品重复使用导致患者受到感染和/或手术失败；
过敏体质引发的不良反应；
使用完后，未按医疗垃圾处理；
未按要求对生产环境进行控制；
零部件未按要求清洗；
清洗用水不符合要求。
制造过程风险 采购不当；
零部件加工精度不当，装配调整不当；
不合格品未被检出；
发生卡钉(针)现象；
包装不当；
灭菌有效性未被充分确认/验证。
运输和贮藏风险 不恰当的包装；
污染；
防护不当运输中缝合钉（针）脱位/脱落；
贮藏环境不当。
处置和废弃风险 没提供信息或提供信息不充分；
错误使用。
使用风险 明示应由经培训的专业人员使用；
标记：包装标记不当，如会产生重复使用的危害，引起交叉感染；
对一次性使用的医疗器械很可能再次使用的危害警告不适当，造成重复使用；
不完整的使用说明书，造成操作错误；
性能特征不恰当的描述，造成错误使用；
不适当的预期使用规范，造成错误使用；
操作说明书的遗失，造成错误使用；
所用附件规范不适当，造成错误使用；
非预期使用；
缝合窗口选择不当；
使用者未按规范程序使用。
其他风险 漏装钉（针）；
缝合钉（针）成形不良；
缝合钉（针）机械性能不符合要求；
材料强度小。
（八）产品技术要求的主要性能指标 本条款给出缝合器需要考虑的基本技术性能指标，其中对产品的技术要求参照YY/T 0245—2008《吻（缝）合器 通用技术条件》。此外注册申请人可参考相应的国家标准、行业标准，根据注册申请人自身产品的技术特点制定相应的要求。以下如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），注册申请人在注册申报资料的“符合性声明”中必须说明理由。
1.产品型号/规格及其划分说明 注册申请人应明确缝合器的型号和规格，以及其划分的说明。对同一注册单元中存在多种型号和规格的产品，应明确各型号和各规格之间的所有区别（如结构、尺寸等，必要时可附相应图、表进行说明）。
2.外观 （1）缝合器无菌包装应完好，粘合密封区域应无通道或穿孔；
（2）缝合器外形光滑、轮廓清晰、无毛刺、锋棱、划伤及裂纹等缺陷；
（3）缝合器表面字迹、标志清晰，标贴正确，不得有错位，歪斜等缺陷；
（4）缝合器壳体的粘合（或焊接）应牢固，不得有裂缝和明显堆积物；
（5）缝合钉钉头应尖锐，缝合钉表面应光滑，无毛刺、凹痕等缺陷。
3.尺寸 缝合器基本尺寸应符合本指导原则中图3和表2的规定。
4.材料 应明确参照本指导原则或相关国家标准、行业标准要求写出缝合器的全部制作材料及其材料标准。
制成缝合钉的不锈钢材料022Cr17Ni12Mo2和00Cr18Ni14Mo3的化学成分应分别符合GB/T 4240—2009和GB 4234—2003的规定，采用钛及钛合金材料的化学成分应符合GB/T 13810—2017的规定，采用其他金属材料的，其化学成分应符合相应的医用级材料国家标准或行业标准的规定。
5.使用性能 （1）缝合器装载的缝合钉数量应与所标识的数量一致，避免装载漏钉现象；
（2）缝合器使用时各运动组件应移动顺畅，无卡顿、粘钉、松脱。缝合器弹簧应有足够弹性，当松开手柄时能迅速复位；
（3）缝合器应具有良好的缝合性能，所装载的缝合钉应能全部顺利弹出、正常击发，不得卡住，不得多击、漏击，且击发后应能顺利穿透试验材料而成矩形，不应有扭曲变形现象；
（4）经缝合器成形后的缝合钉应能顺利拆除，且试验材料表面不应有破损现象；
（5）经缝合成型后的缝合钉的跨距应结合临床要求作出规定。
6.硬度要求 缝合器压钉板、缝合钉座的硬度应不低于330 HV0.2。
7.表面粗糙度：缝合器外露金属表面粗糙度：Ra≤0.4μm（有光度），Ra≤0.8μm（无光度）。
8.耐腐蚀性：缝合钉应有良好的耐腐蚀性能，试验后其表面状态应不低于YY/T 0149—2006中5.4 b级的规定。
9.包装封口剥离强度：缝合器包装封口剥离强度为0.1N/mm～0.5N/mm,被撕开的两接触表面应光滑且连续均匀，无分层或断裂现象。
10.无菌：缝合器应经已确认过的灭菌过程进行灭菌，产品应无菌。
11.环氧乙烷残留量：如采用环氧乙烷灭菌，缝合器的环氧乙烷残留量应不大于10 μg/g。
12.生物学评价：
（1）缝合钉的细胞毒性计分应不大于1；
（2）缝合钉的迟发性超敏反应（致敏）应不大于1级；
（3）缝合钉的皮内反应计分应不大于1。
（九）同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则和实例 1.同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品。选择功能最齐全、结构最复杂、装载缝合钉数量最多、风险最高的产品作为典型产品（缝合钉材料不同，如钛与不锈钢，应分别在选择同种材料的产品中确定典型产品）；
2.典型产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的技术结构、性能指标和预期用途等相应资料，说明其能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。
（十）产品的临床评价要求 根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号，以下简称《目录》）的规定，缝合器可以豁免临床试验，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。
（十一）产品的不良事件历史记录 根据文献记载，缝合器产品在临床中目前还没有出现的不良事件，鼓励制造商积极收集并全面分析上报缝合器相关可疑不良事件，以促进该类产品的进一步技术更新，最大限度地控制医疗器械潜在风险，保证该类产品安全有效地使用。
（十二）产品说明书和标签要求 产品说明书和标签的内容应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、YY/T 0171—2008《外科器械 包装、标志和使用说明书》和YY/T 0466.1—2016《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》的要求。
说明说中应明确产品的性能结构及组成、适用范围、禁忌、注意事项、警示性及提示性说明。
1.禁忌的一般内容如下：
缝合器不适用于何种类型的缝合。
2.注意事项的一般内容如下：
（1）产品规格选择；
（2）灭菌包装形式及包装破损处理；
（3）灭菌有效期及超过灭菌期限处理；
（4）开启包装的注意事项；
（5）缝合器使用中的注意事项；
（应含缝合钉间距）（6）特殊部位缝合注意事项；
（7）缝合器使用后的注意事项；
（应含包扎方法、缝合钉留置或拆除时间、产品用后处置等）（8）依照使用方法操作。
3.警示性及提示性说明：
（1）产品为一次性使用医疗器械，不得重复使用；
（2）灭菌内包装如有破损，严禁使用；
（3）超过灭菌有效期的产品严禁使用。
三、审查关注点 （一）申报产品的规格型号是否能满足一个注册单元要求，申报事项是否准确，命名是否合理；
（二）产品直接或间接接触人体创伤部位和皮肤组织的部件采用的材料，是否符合相应的国家标准和行业标准；
（三）安全风险管理报告要审查产品的主要风险（包括设计、材料、加工途径、灭菌、使用等方面）是否已经列举，控制措施是否有效，风险是否降到可接受的程度之内；
（四）产品技术要求编写的规范性，引用标准的适用性、准确性，内容是否符合YY/T 0245—2008《吻（缝）合器 通用技术条件》及有关标准的要求；
（五）产品性能检验报告的完整性，按标准要求应检项目不得缺项，检验结论及意见等；
（六）产品预期用途，从医疗器械注册申请表、综述资料、安全风险评价资料、产品使用说明书、同类型产品对比说明等方面叙述的是否一致。
四、编写单位 本指导原则由甘肃省药品监督管理局、甘肃省食品药品监督管理局审评认证中心、甘肃省医疗器械检验检测所等编写并负责解释。
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